硒（Se）是一種天然的非金屬元素，主要存在于硒蛋白和硒酸生物聚合物中。由于硒具有營養學和毒理學作用，因此在醫學和生物學領域受到了廣泛關注。硒對于細胞功能和幾種具有抗氧化特性的硒蛋白合成是必需的，這些蛋白對包括人類在內的哺乳動物生命至關重要。

雖然硒這么重要，但目前已知僅有兩種將硒引入蛋白質和核酸的途徑，即通過硒代半胱氨酸和2-硒尿苷。20多年來，這一領域沒有任何研究進展，如何將硒特異性地引入小分子的途徑還沒有人知道。

2022年9月7日，發表在《Nature》上的一項新研究中，來自普林斯頓大學生物化學家Mohammad Seyedsayamdost教授實驗室團隊發現硒在細菌中扮演著比原有認知更重要的生物角色。該研究確定了第一條將硒引入微生物小分子的生物合成途徑。這標志著硒元素首次在天然產物中被發現，并為硒生物學研究開辟了更廣闊的前景。

Seyedsayamdost表示，這是一個近乎封閉的研究領域。硒蛋白和硒核酸的合成在上世紀80年代時已被闡明；但20年來，還沒有人發現硒代謝的新途徑，關于微生物對硒的作用仍停留在有限的認知上。

然而，鑒于硒利用的分類學普遍存在，很難想象該元素會只局限于已知的兩種途徑。大自然已經進化出將硫引入天然產物的特定機制，并通過該元素特有的途徑來利用其特性。該團隊推測，自然界中也應該進化出額外的生物合成策略，以賦予小分子硒及其獨特的性質。

為了確定新的硒代謝途徑，在這項新研究中，研究人員首先假設了可能編碼新途徑的生物潛在遺傳特征。鑒于SeP是硒蛋白和硒核酸的共同硒供體，他們認為新途徑可能遵循類似的生物合成軌跡。已知在微生物基因組中，參與生產天然產物的基因往往被歸入生物合成基因簇（BGC）。因此，研究人員制定了一個基因組挖掘策略來確定BGC中是否存在SelD，SelD基因編碼了細胞內所有已知硒過程的第一步。

他們利用生物信息學試圖提取每個SelD基因的遺傳背景，以尋找常見天然產物生物合成基因的存在。不幸的是，還沒有此類研究的實例。因此，研究人員改用無假設的方式搜索了SelD的遺傳背景，并識別與其共定位的基因。他們發現，SelA和SelU是前5個Seld重疊基因，以及yedF和duf3343。后兩個基因被認為在硒的還原和/或轉運中發揮尚未確定的作用。

第二個最常見的重疊基因來自TIGR04348家族的糖基轉移酶，也引起了研究人員的注意。雖然該基因僅占所有SelD重疊基因不到5%，但TIGR04348從未涉及硒代謝，也沒有對其蛋白質家族的任何成員進行過表征。此外，對SelD–tigr04348遺傳背景的深入研究揭示了第三種常見的共定位基因：egtB的同源物，其編碼麥角硫因生物合成中C-S鍵形成酶。這是在微生物和哺乳動物中發現的一種普遍存在的代謝物，具有包括抗氧化劑和細胞保護因子等多種功能。在不同的細菌基因組中發現了800多個此類三基因生物合成的例子，表明它可能編碼一種廣泛利用硒的生物合成途徑。

接下來，研究人員通過代謝組學和生化方法表征上述生物合成途徑，發現含有SelD-egtB-tigr04348基因簇的放線菌Amycolatopsis palatopharyngis和貪噬菌Variovorax paradoxus可以產生麥角硫因及其硒酮類似物。由于硒酮比麥角硫因的還原性更強，因此被認為是更有效的抗氧化劑。

進一步分析揭示硒酮實際上是新基因簇的產物。該團隊將其命名為“Sen”。SenA、SenB和SenC分別編碼egtB同源物、一個假定的糖基轉移酶和一個SelD同源物。

最后，研究人員在大腸桿菌中表達每一個新基因，并在體外重建了整個合成途徑，從而證實SenB反應生成天然硒糖1-硒代-β-D-葡萄糖（SeGlc）。這些發現SenB是一類新的硒糖合酶，與SelA和SelU一起成是迄今為止第三種Se-C鍵形成酶。

總之，這項新研究闡明了兩種新的硒-碳鍵形成酶和硒糖生成的生物合成途徑，擴大了生物硒利用的范圍，表明硒代謝比以前認為的更為多樣化，并為發現其他含硒的天然產物奠定了基礎。

論文鏈接：

//dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05174-2